长期记忆如何形成?最新《自然》挑战半个多世纪前的谜题

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来源:学术经纬

1953年,一名代号为H.M。的年轻人躺上手术台,接受一场赌博式的手术——为了治疗癫痫,他同意外科医生切掉他的部分大脑。

从治疗癫痫上看,手术进行得很成功,但这场手术却带来了意想不到的后果。醒来之后,这名年轻人尽管认知和语言能力一切正常,却无法形成新的长期记忆。也就是说,虽然生命还在继续,他的人生却永远定格。

人们把原因归咎于医生切掉的海马体,这也是我们首次了解这块大脑区域对于记忆的不可或缺性。但是,长期记忆究竟是怎么形成的呢?

近日,哈佛医学院的科学家们尝试回答了半个多世纪前的这一谜题,研究结果发表在顶尖学术期刊《自然》上。

让我们把时钟回调到1986年。当时,本研究的通讯作者Michael E。 Greenberg教授刚刚来到哈佛大学。在一项研究中,他与合作伙伴们发现,一旦一个神经元被激活,就会在很短时间内开始表达一个叫做Fos的基因。

尽管Fos基因编码了一个转录因子,但科学家们并不知道它的具体作用,只是把它当作一个神经元激活的标志物在使用。

Fos的表达模式表明,它非常有可能参与了神经元的某些功能,从而影响到我们的学习和记忆能力。为了测试这个想法,本研究里,科学家们将小鼠放置在新环境中,评估其海马体主要神经元的活性。奇怪的是,接触到新环境后,表达Fos基因的神经元并没有集中在一起,而是分散在各处。这也能影响记忆的形成吗?

后续的研究证实了这一点。在抑制这些神经元产生Fos后,小鼠果然展现出明显的记忆缺陷,困在迷宫中难以脱身。这也表明,表达Fos的神经元,的确参与了记忆的形成。

接触到新环境后,表达Fos基因(红色)的海马神经元并没有集中在一起,而是分散在各处(图片来源:参考资料[2])

使用光遗传学的方法,科学家们激活了这些神经元周边的其他神经元,发现它们会受两类中间神经元的影响:一类传递过去的抑制性信号会增强,另一类则会减弱。如果神经元本身不表达Fos,就不会有类似的特性。

“这些中间神经元的重要之处在于它们可以调节Fos激活的神经元在何时放电,以及放电强度。此外,这些神经信号的发放与环路中其他神经元的关系也很重要。”本研究的第一作者Ee-Lynn Yap说道。她指出,Fos可能与特定环路的可塑性有关。

既然Fos是一个转录因子,研究人员自然而然想到去分析其控制的其他基因。利用单细胞测序等方法,他们找到了一个叫做Scg2的重要基因,它会影响抑制性的信号。如果小鼠的Scg2基因被沉默,那些激活了Fos的神经元,就会出现信号接受上的缺陷。相应地,小鼠与学习和记忆有关的脑电波同样会出现问题。

具体来看,Scg2编码了一个神经肽,会被切成四种不同的形式。研究人员指出神经元会利用这些神经肽,对中间神经元发来的信号进行微调。

综合来看,科学家们提出这样一个模型:当接触到新鲜事物后,海马体内的一小簇神经元会同时表达Fos,激活Scg2基因,产生相应的神经肽。在接受到中间神经元发送过来的指令后,这些神经元会形成一个协调的环路。

“当海马体的神经元被激活后,它们无需事先以特殊形式相连。中间神经元有非常广泛的轴突分支,可以同时连接多个细胞并传递信号。这可能是这些分离的神经元连接在一起,编码记忆的方式。” Greenberg教授补充说道。

本研究从分子的角度,提供了关于长期记忆形成的一个机制。无论是对于基础的生物研究,还是记忆相关的疾病,都有重要的意义。毕竟由记忆串起的片刻,定义了我们的人生。

参考资料:

[1] Yap, EL。, Pettit, N.L。, Davis, C.P。 et al。 Bidirectional perisomatic inhibitory plasticity of a Fos neuronal network。 Nature (2020)。 https://doi.org/10.1038/s41586-020-3031-0

[2] How neurons form long-term memories, Retrieved December 9, 2020, from https://hms.harvard.edu/news/making-memories

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